完成一周目后，二周目开启时主角会从自家二楼醒来，游戏世界将解锁更多隐藏内容和挑战。首要任务是确保队伍配置足够应对更高难度的战斗，建议携带至少一只高速宝可梦以及属性互补的阵容组合，例如火系、水系和草系的搭配能有效覆盖大部分对手弱点。同时需检查宝可梦技能配置，利用技能机和技能记录器学习强力招式，如攀岩、居合斩等秘传技能在探索中必不可少。建议提前储备高级球、超级药水等道具以应对神兽捕捉和持久战。
二周目的核心剧情围绕全国图鉴升级展开，当图鉴收录超过60种宝可梦后，博士会将图鉴升级为全国版并触发修理精灵机的任务。需前往不同区域收集材料，例如在律诗湖、英知湖和神事湖分别捕捉蓝圣菇、黄圣菇和红圣菇，使用手表的追踪功能可定位游走中的红圣菇。特殊事件如满月岛的梦兽任务需在夜晚乘船前往，获得羽毛后返回美央市治疗水手女儿，此后梦兽会随机出现在地图中。这些支线任务不仅推进剧情，也是获取传说宝可梦的关键环节。
神兽捕捉是二周目的重要内容，需注意不同神兽的触发条件。在冠凤镇与老奶奶对话后，前往殿元山顶可遭遇迪奥鲁加和帕鲁其亚；携带三神柱（岩、钢、冰）进入金岬市上方神殿可挑战圣柱王；而通过通信获得的草刺猬在索诺镇使用花束可变为天空形态。反转世界的骑拉帝纳需在214号道路洞穴深处获取专属道具白金玉。建议在战斗前保存进度，并准备足够的催眠、麻痹类状态技能以提高捕捉成功率。
探索新增区域时需善用交通工具，如获得飞行许可证后可在特定城市滑翔，或乘坐船只前往战斗边疆等岛屿。坚硬火山区域需用自行车加速突破地形障碍，内部可组队对抗银河团并捕捉火钢兽。休闲区域的别墅系统允许购买家具并邀请NPC互动，而生存区域的每周劲敌挑战能持续提升队伍强度。注意检查背包中的关键道具如天籁之笛、金刚石等，它们往往是开启隐藏区域的必要条件。
